研究表明阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病,朊病毒是什么?

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在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现对阿尔茨海默病病理学至关重要的一种生活蛋白作为朊病毒(prion)---社会形态异常的蛋白通过迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠社会形态而像传染病一样在组织中传播---发挥作用。利用新的实验室测试法子 ,当当当我们都都可以检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中β淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白的特定自我增殖的朊病毒形式。一项引人注目的发现是那先 朊病毒在人类大脑样本中的较高水平与这名 疾病的早期发病形式和死亡年龄越早密切相关。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Aβand tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain”。

图片来自Prusiner lab/UCSF Institute for Neurodegenerative Diseases。

阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中称为淀粉样蛋白斑和tau缠结物的有毒蛋白聚集物的所处,伴有认知衰退和痴呆。这名 通过清除那先 毒性蛋白聚集物来治疗这名 疾病的尝试并未取得成功。这项新的研究提供的关于活跃的Aβ和tau朊病毒都都可以促使这名 疾病产生的新证据可能性因为当当当我们探究直接靶向朊病毒的新疗法。

论文一并通讯作者、加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所主任Stanley Prusiner博士说道,“我认为这毫无问题图片图片地表明Aβ和tau都有朊病毒,这名 阿尔茨海默病是一种生活双朊病毒疾病,在这名 疾病中,这名种生活不好的蛋白一并破坏了大脑。朊病毒水平也与患者寿命有关,这名 事实应当会改变当当当我们开发针对这名 疾病的治疗法子 的思考法子 。当当当我们时需彻底改变阿尔茨海默病的研究法子 ,这这名 这篇论文所做的。这篇论文可能性会代表着阿尔茨海默病研究的有另另一个 重大变化。”

那先 是朊病毒?

朊病毒是一种生活蛋白的错误折叠版本,都都可以通过强迫这名 蛋白的正常拷贝呈现出相同的自我增殖的错误折叠社会形态而像传染病一样传播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪100年代由Prusiner鉴定为克雅氏病(Creutzfeldt Jakob Disease,CJD)和海绵状牛脑病(也称为疯牛病)的病因,它通过食用受PrP朊病毒污染的肉类和骨粉而传播。这是首次发现一种生活疾病都有通过细菌或病毒等有机体这名 通过一种生活传染性蛋白质感染人类因为的。1997年,Prusiner因这名 发现获得了诺贝尔奖。

Prusiner及其同事们长期以来另另老是怀疑PrP都有唯一都都可以作为自我增殖朊病毒发挥作用的蛋白,这名 不之类型的朊病毒可能性因为由错误折叠蛋白的渐进性毒性每项引起的这名 神经退行性疾病。比如,阿尔茨海默病是由逐渐地将脑细胞破坏在整个大脑中扩散的Aβ斑块和tau缠结物因为的。在过去十年中,加州大学旧金山分校和这名 地方的实验室研究已后后开始 显示患病大脑的淀粉样蛋白斑块和tau缠结物都都可以像PrP一样感染健康的大脑组织,不过感染下行速率 要慢得多。

这名 科学家另另老是不愿意接受Aβ和tau是自我增殖的朊病毒,这名 将它们的传播称为“朊病毒样(prion-like)”,这是可能性与PrP朊病毒不同的是,除非在厚度控制的实验室研究中,这名 它们不被认为具有传染性。然而,近期的报道记录了罕见病例:患者接受源自人脑组织的生长激素治疗,可能性接受大脑保护性硬脑膜移植,在中年时就后后开始 跳出Aβ斑块,这远远早于在这样遗传疾病的人身上观察到那先 斑块跳出的时间。Prusiner认为,那先 结果表明Aβ和tau都有朊病毒,尽管它们比厚度侵袭性的PrP朊病毒传播得变快。

作为对那先 争论的发表声明,Prusiner喜欢引用神经科学家Bernard Katz在1969年的讲话:“有一种生活科学家,可能性有选着句子,宁愿使用他的同事的牙刷而都有他这名 人的术语!”

实验室生物测定法揭示人死后大脑样本中的Aβ和Tau朊病毒

在这项新的研究中,那先 研究人员将两项最近开发的实验室测试法子 ---一种生活在Prusiner实验室开发的新型Aβ检测系统和随后为加州大学旧金山分校教员如今为德克萨斯大学西南医学中心阿尔茨海默病与神经退行性疾病中心主任Marc Diamond博士随后开发的一种生活tau朊病毒测定法子 ---结合在一并,快速测量了人体组织样本中的朊病毒。

与随后可能性时需数月都可以揭示Aβ和/或tau朊病毒缓慢扩散的早期动物模型不同的是,那先 基于细胞的测定法子 在短短二天内就可测量传染性朊病毒水平,这就使得那先 研究人员首次都都可以有效地定量选着tau和Aβ朊病毒在来自死后大脑样本的加工提取物中的水平。在这项新的研究中,当当当我们将这名 技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和这名 神经退行性疾病的人的尸检大脑组织中。

在对来自阿尔茨海默病患者和死于这名 疾病的患者的大脑样本进行比较的分析中,朊病毒活性与每项疾病中也已确立的独特蛋白病理学全版一致:在75种阿尔茨海默病大脑样本中,Aβ和tau朊病毒活性均升高了;在来自脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)患者的11种大脑样本中,仅观察到Aβ朊病毒的所处;在10种tau相关额颞叶变性(FTLD)大脑样本中,仅检测到tau朊病毒。近期开发的另一种生活针对α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在7种来自突触核蛋白相关退行性疾病多系统萎缩症(MSA)患者的大脑样本中发现了这名 传染性颗粒,即α-突触核蛋白朊病毒。

论文一并作者、加州大学旧金山分校心血管研究所研究员、药物化学教授William DeGrado博士说道,“那先 测定法子 改变了游戏规则。随后的阿尔茨海默病研究另另老是在寻找错误折叠蛋白形成斑块和缠结物所带来的附带损伤。如今经证实是朊病毒活性而都有尸检时的斑块和缠结物的数量与这名 疾病有关。这名 ,可能性当当当我们愿意成功开发有效的治疗法子 和诊断法子 ,当当当我们时需靶向活跃的朊病毒形式,而都有斑块和缠结物中的大量蛋白。”

Aβ和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的寿命有关

这项新研究最引人注目的发现可能性是发现tau和Aβ的自我增殖的朊病毒形式在年轻时死于遗传性的基因驱动的阿尔茨海默病形式的患者的大脑中最具传染性,但在较高年龄时死亡的阿尔茨海默病患者的大脑中未必这样常见。

特别是,与阿尔茨海默病大脑中tau总体积累量(已知随年龄增长而增加)相比,那先 研究人员发现tau朊病毒形式的相对丰度随年龄的增长呈显著的指数下降。当当当当我们绘制当当当我们的数据时,当当当我们发现tau朊病毒与患者死亡年龄之间所处极其强烈的相关性:相对于总体tau水平,40岁时死亡的患者大脑中tau朊病毒的数量平均比90岁死亡的病人高出32倍。

论文一并作者、加州大学旧金山分校记忆与衰老中心神经学教授William Seeley医学博士说道,“我仍然记得一年多随后第一次都看那先 数据时我坐在哪里。我很少(可能性有句子)在人类生物数据中都看这名 相关性。如今的任务是找出这名 相关性因为那先 。”

这项新的研究提出了这名 时需在未来的研究中加以外理的问题图片图片,包括朊病毒传染性的差异是算不算可能性解释长期所处的关于为什么么会 会 阿尔茨海默病在不同患者中以不同的下行速率 进展的谜团。这名 的开放性问题图片图片包括更年轻患者大脑样本中的较高朊病毒水平是算不算与这名 疾病的早期发作或它进展得有多快有关,以及较老的大脑中较低的朊病毒水平是算不算反映了“传染性”较低的朊病毒变体可能性那先 患者的大脑有能力外理错误折叠的蛋白。

那先 研究人员说,Aβ和tau的朊病毒形式在阿尔茨海默病中发挥特定作用的证据---仅通过简单计算患者大脑中的淀粉样蛋白斑块和tau缠结物的数量是无法捕获的---也引发了对当前阿尔茨海默病诊断法子 、临床试验设计和药物发现提出了质疑。当当当我们希望当当当我们的新型测定法子 将都都可以重新激发当当当我们对开发靶向目前可测量的朊病毒蛋白的新疗法的兴趣。

论文一并通讯作者Carlo Condello博士说道,“当当当我们近期观察到这名 看起来很有希望的阿尔茨海默病治疗法子 在临床试验中遭遇失败,这因为这名 人猜测当当当我们靶向了错误的蛋白。这名 ,可能性当当当我们这样设计出靶向那先 蛋白的实际上因为疾病的独特朊病毒形式的药物,那会为什么么会 样呢?如今,当当当我们都都可以有效地测量Aβ和tau的朊病毒形式,这就表明当当当我们有希望开发出阻止它们形成或传播可能性在它们因为伤害随后协助大脑清除它们的药物。”

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